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Interventionelle Phase-II/III-Studie zu autologen Serum-Augentropfen und Ciclosporin-A-Augentropfen bei okulärer GvHD

Dr Milena Pahlitzsch
Dr. med. Milena Pahlitzsch

Urkunde Dr Milena Pahlitzsch Max Rubner Preis

Co-Autoren:
Alessandro Lorusso, Agnieszka Wieczorek, Lutz Uharek, Uwe Pleyer

Berlin, Dezember 2014

Einleitung

Die Graft-versus-Host-Disease (GvHD) ist eine schwere immunologische Reaktion mit Multi-Organbefall nach allogener Stammzelltransplantation (ASCT). Sie stellt eine der Hauptursachen für die hohe Mortalität und Morbidität nach ASCT dar [1].

Eine okuläre Beteiligung ist sehr häufig: Sie entwickelt sich bei 60% der Patienten nach allogener Stammzelltransplantation und bei 60-90% der Patienten mit chronischer GvHD [2,3,4,5]. Damit stellt die okuläre Beteiligung eine weitgehend unterschätzte Problematik dar [6,7]. Diese zieht eine starke Beeinträchtigung der Lebensqualität, eine Herabsetzung des allgemeinen Gesundheitsempfindens und eine Beeinträchtigung der gesellschaftlichen Funktion der Empfänger nach sich. Insbesondere die schwere Schleimhautbeteiligung im Rahmen der Keratokonjunktivitis sicca führt zu einer irregulären Benetzung und somit insuffizienten Oberflächenprotektion durch den Tränenfilm. Die Therapie der Erkrankung stellt aktuell eine deutliche medizinische Versorgungslücke dar [6,7]. 

 Aktuelle Therapieansätze

Aktueller Standard der medikamentösen Therapie einer okulären GvHD ist die Behandlung der systemischen cGvHD und zeitgleich die symptombezogene Therapie der okulären Problematik mittels unkonservierter Tränenersatzmittel.

Andere Behandlungsansätze wie z.B. konservierungsmittelhaltige Augentropfen, topische Steroide und immunsuppressive Medikamente oder chirurgische Ansätze wurden individuell eingesetzt. Weiterhin begrenzen Nebenwirkungsprofil, Kosten, fehlendes Know-how und mangelnde Standardisierung eine breite und fundierte therapeutische Anwendung [8,9]. 

Einsatz von Eigenserum-Augentropfen und  Ciclosporin-A-Augentropfen

Eigenserum-Augentropfen (ESAT) und Ciclosporin A Augentropfen (CSA AT) stellen mögliche Behandlungsansätze dar. In einer GvHD-Studie (n=32) konnte gezeigt werden, dass sich durch CSA AT der Vorderabschnittsbefund bei 62,5% der Augen verbesserte. Zudem konnte eine Abnahme der kornealen Fluorescein Anfärbung in 100% nach 90 Tagen follow up verzeichnet werden [9]. Der Effekt von ESAT wurde bislang nur in relativ kleinen Fallgruppen evaluiert: Es zeigte sich in allen Augen (n=14) eine Verbesserung der Fluorescein Scores, der Bengalrosa Färbung und BUT [10]. Bisherige Fallberichte und klinische Studien über Therapien mittels Eigenserum-Augentropfen und Ciclosporin A Augentropfen nach okulärer Manifestation einer cGvHD stellten subjektive und objektive Verbesserungen fest.

Notwendigkeit einer Studie

Die Therapieansätze mit ESAT und CSA AT wurden nicht auf die Wirkung bei unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen und unterschiedlichen Herstellungsverfahren untersucht, so dass durch diese Einschränkungen aktuell nur eine relative Einschätzung von Risiko und Nutzen vorliegt [11,12,13].

Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von ESAT -und CSA- Augentropfen in einer großen Studienpopulation nach subjektiven und objektiven Kriterien zu evaluieren.

Mit Verbesserung der Herstellungsbedingungen, Anstieg der Spenderzahlen und Intensivierung der Spenderauswahlkriterien sind die Ergebnisse der ASCT deutlich angestiegen; dadurch konnte die Lebensqualität und vor allem das langfristige Überleben verbessert werden. 

Nach Angaben des Worldwide Network for Blood & Marrow Transplantation (WBMT) wurden zwischen 1998 und 2012 über 26.600 allogene Stammzelltransplantationen weltweit durchgeführt; über 13.000 in Europa [14]. 2012 wurden über 3.000 allogene Stammzelltransplantationen in Deutschland durchgeführt [15]. Prävalenz und Inzidenz der GvHD und somit auch einer okulären Beteiligung werden somit voraussichtlich steigen.

Ziel der Studie

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von Eigenserum-Augentropfen und Ciclosporin A Augentropfen an einer einheitlichen Patientenkohorte systematisch nach subjektiven und objektiven Kriterien zu evaluieren.

Eine detaillierte Analyse der standardisierten Herstellungsverfahren und die Auswertung der Ergebnisse aus der Behandlung großer Patientenpopulationen in einem definierten klinischen Untersuchungsrahmen soll zu einer genauen Einschätzung der Wirksamkeit dieser zwei Studienmedikamente führen.

Nach erfolgter Evaluation können Richtlinien zur Anwendung standardisierter Verfahren zur medikamentösen Herstellung und therapeutischen Anwendung ausgearbeitet werden.

Studiendesign 


Es wird eine Phase II/III randomisierte, monozentrische, 2-armige, nicht maskierte Studie durchgeführt. Der  Grundaufbau folgt dem Quasi- Experiment - Interrupted times - Design. Der Vorteil des Quasi-experiment - Interrupted time-series  -Designs ist, dass keine Notwendigkeit einer Kontrollgruppe besteht und so jeder einbezogene Patient Zugang zu einem der beiden Studienmedikamente erhält. Der Patient selbst gilt als Kontrolle während der "no-treatment" Phase.

Eingeschlossen werden Patienten mit chronischer GvHD inklusive okulärer Beteiligung nach der Definition des National Institute of Health in einem Altersrahmen  > 18 und <70 Jahren.

Ausschlusskriterien sind Infektionserkrankungen (HBV / HCV / HIV / Lues-Infektion), eine aktive Primärerkrankung (z. B. Leukämie), Teilnahme an anderen Studien innerhalb von 2 Wochen vor Studieneinschluss und ein schlechter Allgemeinzustand (Karnofsky ≤30%). 

Für den Zeitraum des no-treatment sind nur unkonservierte Tränenersatzmittel nach Bedarf des Patienten zugelassen. 

Es kommen nur in der Stem Cell Facility der Charité produzierte, 100% unverdünnte autologe Serum-Augentropfen zur Anwendung. Die Verfügbarkeit der Serum AT ist nur für Patienten mit okulärer GvHD innerhalb der Studie möglich. Das zweite Studienmedikament (0,5% Cyclosporin A AT) wird von der Charité-internen Apotheke nach standardisierten Qualitätsanforderungen hergestellt. 

Literatur:

1. Ferrara JL et al.; Graft versus host disease, Lancet 2009; Filipovich AH et al.; NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: Diagnosis and Staging Working Group Report; Biology of Blood and Marrow Transplantation 2005

2. Ferrara JL et al.; Graft versus host disease, Lancet 2009;

3. Filipovich AH et al.; NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: Diagnosis and Staging Working Group Report; Biology of Blood and Marrow Transplantation 2005

4. Ogawa et al.; Dry eye as a major complication associated with chronic graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantation; Cornea 2003

5. Kim SK; Update on ocular graft versus host disease, Current Opinion Ophthalmology 2006

6. Riemens et al., Impact of ocular graft-versus-host disease on visual quality of life in patients after allogeneic stem cell transplantation: questionnaire study; Acta Ophtalmologica 2013; 

7. Dietrich-Ntoukas T et al., Diagnosis and Treatment of Ocular Chronic Graft versus Host disease: Report from the German-Austrian-Swiss Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD, Cornea 2013

8. Dietrich-Ntoukas T et al., Diagnosis and Treatment of Ocular Chronic Graft versus Host disease: Report from the German-Austrian-Swiss Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD, Cornea 2013

9. Edgar M. Espana et al., Graft versus host disease: clinical evaluation, diagnosis and management, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2013

10. Ogawa Y et  al.: Autologous serum eye drops for the treatment of severe dry eye in patients with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2013

11. Canan Asli Utine et al., Clinical Review: Topical Ophthalmic Use of Cyclosporin A, Ocular Immunology & Inflammation 2010

12. Geerling G et al., Autologous Serum Eyedrops for Ocular Surface Disorders, British Journal of Ophtalmology 2004

13. Y Ogawa et al., Autologous Serum Eyedrops for the treatment of severe dry eye in patients with chronic GvHD, Bone Marrow Transplantation 2003

14. JR Passweg et al.; The EBMT activity survey: 1990–2010; Bone Marrow Transplantation 2012

15. DRST; Jahresbericht 2012

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